quinta-feira, 3 de maio de 2012

Terapêutica

Desígnio Farmacológico

          Com o presente conhecimento no que concerne aos mecanismos de infecciosidade e patogenicidade em doenças priónicas, tornou-se possível, mediante investigação orientada em variadas frentes, equacionar possíveis terapêuticas para as TSE, as quais visam, principalmente, o prolongamento da fase clínica e, consequentemente, da esperança média de vida para os pacientes. Assim, o fármaco ideal teria que ser dotado de capacidade de inibir a replicação de priões, ao bloquear a interacção entre PrPC e PrPSc, apresentar elevada permeabilidade na barreira hemato-encefálica, bem como afinidade específica para placas -amilóides.(19) Na maioria dos estudos efectuados para estudar a reacção aos fármacos a seguir identificados, foram utilizadas, em cultura, células de linhagem infectada, onde podem ser identificados agentes que reduzam os níveis de PrPSc.

Terapias adoptadas anteriormente (laboratório e hospitais) 

          Assim como em grande parte das neuropatias degenerativas, o tipo de tratamento considerado evoluiu de acordo com o conhecimento acerca do tema. Mantendo em consideração que as doenças priónicas era originalmente denominadas ‘viroses lentas’, eram, igualmente, tratadas como tal; assim sendo, sem resultados efetivos, durante algum tempo, foram usados compostos semelhantes ao acyclovir ou amantadina para a enfermidade de Parkinson.(34) 

        Outros químicos empregados no controlo sintomático incluem anticonvulsivos como quinacrina e cloropromazina; analgésicos não-opiáceos, que, em estudos in vitro, garantiram uma sobre-expressão do oncogene anti-apoptótico bcl-2, envolvido na neuro-degeneração em TSE (caso/controlo); antioxidantes, devido à relação comprovada entre doenças priónicas e respostas inflamatórias (inibição de citocinas); ainda antidepressivos, e outros compostos tricíclicos com cadeia lateral alifática (Flupirtina); entre outros. A maioria destes tratamentos, além de se comprovar, empiricamente, inconsequente, acarta um conjunto vasto de contra-indicações, quando testados, a título de terapia experimental, em humanos; desde infecções do trato urinário, psicoses, falência hepática, psoríase e sintomas gastrointestinais.


Hipóteses actuais 

          De momento, existe um conjunto de elaborações terapêuticas, algumas ainda por testar, que se pensa constituírem alternativas viáveis.

          O silenciamento de genes, segundo um método knockout para PrP, com recurso a RNA de interferência, parece apresentar argumentos para ser usado como principio terapêutico ativo; encontrando-se ainda por comprovar, visa diminuir/regular o substrato (PrP), em vez de interferir no mecanismo de mutação proteica. 


        Outras hipóteses incluem interferência, por estatinas, propositada, na integridade estrutural de membranas resistentes a detergentes, ricas em colesterol, as quais são necessárias à conversão de PrPC; regulação enzimática de cofactores envolvidos na conversão de PrPC; inactivação ou encapsulação de PrP, com compostos como Congo Red, Dextran, Sulfato de Heparina, entre outros descritos como com actividade anti-priónica; e estimulação dos mecanismos endógenos de degradação de proteínas desnaturadas.(35)


Tabela 9 - Agentes Farmacêuticos aplicados a pacientes humanos.(35)


        Mais recentemente, têm-se estudado abordagens na área da imunoterapia, a partir da transferência, para outros organismos, de anticorpos gerados em roedores com défice de PrP.



       Porém, este método mostra-se, até agora, pouco eficiente, devido à dificuldade em cruzar a barreira hemato-encefálica, sendo meramente aplicáveis em situações de infecção no sistema nervoso periférico.(36) A hipótese original assenta no pressuposto de que certos tipos de Linfócitos T diferenciados são capazes de assistir linfócitos B na sua diferenciação em plasmócitos produtores de anticorpos, ou então de recrutar macrófagos para o SNC e activar células de microglia para a eliminação de placas de Peyer.

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